研究人员破译了T细胞何时以及为何对免疫疗法无反应

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种叫做免疫检查点阻断(ICB)的治疗，这种治疗通过激活被称为T细胞的免疫细胞亚群来帮助杀死癌细胞，T细胞被“耗尽”并停止工作。然而，只有约35%的NSCLC患者对ICB治疗有反应。麻省理工学院生物系Stefani Spranger的实验室探索了这种耐药性背后的机制，目的是激发新的疗法来更好地治疗非小细胞肺癌患者。在10月29日发表在《科学免疫学》杂志上的一项新研究中，由Spranger实验室博士后Brendan Horton领导的研究小组揭示了导致T细胞对ICB -无反应的原因。并提出了一个可能的解决方案。

　　长期以来，科学家们一直认为，肿瘤内部的条件决定了T细胞在受到过度刺激或长时间工作以对抗肿瘤后，何时停止工作并变得精疲力竭。这就是为什么医生会开ICB来治疗癌症。ICB可以激活肿瘤内耗尽的T细胞。然而，霍顿的新实验表明，一些抗icb的T细胞甚至在进入肿瘤之前就停止了工作。这些T细胞实际上并没有耗尽，而是由于基因表达的变化而变得功能失调，这种变化发生在T细胞激活的早期，发生在淋巴结中。T细胞一旦被激活，就会分化成特定的功能状态，这些状态可以通过它们独特的基因表达模式来区分。

　　Spranger是Howard S. and Linda B. Stern职业发展教授，Koch Institute for Integrative Cancer Research的成员，也是该研究的资深作者，他说，导致ICB耐药性的功能失调状态在T细胞进入肿瘤之前就出现了，这是一个非常新颖的概念。

　　她说:“我们发现这种状态实际上是一种预设状态，T细胞在进入肿瘤之前就已经对治疗没有反应了。”因此，她解释说，通过重新激活肿瘤内耗尽的T细胞来发挥作用的ICB疗法不太可能有效。这表明，将ICB与其他形式的针对T细胞的免疫疗法结合起来，可能是一种更有效的方法，可以帮助免疫系统对抗这一肺癌亚群。

　　为了确定为什么一些肿瘤对ICB具有耐药性，Horton和研究小组研究了非小细胞肺癌小鼠模型中的T细胞。研究人员对反应性T细胞和非反应性T细胞的信使RNA进行了测序，以确定T细胞之间的差异。在科赫研究所前沿研究项目的部分支持下，他们使用了一种名为Seq-Well的技术，该技术是由科赫研究所的同事克里斯托弗·洛夫(J. Christopher Love)的实验室开发的，他是雷蒙德·a·(1921年)和海伦·e·圣罗兰化学工程教授，也是这项研究的合著者。这项技术允许对单个细胞进行快速的基因表达谱分析，这使得Spranger和Horton能够非常细致地观察他们正在研究的T细胞的基因表达模式。

　　Seq-Well揭示了应答性和非应答性T细胞之间不同的基因表达模式。这些差异，当T细胞承担其特化功能状态时决定，可能是ICB抵抗的根本原因。

　　既然霍顿和他的同事们对为什么一些T细胞对ICB没有反应有了一个可能的解释，他们决定看看是否能帮助抗ICB的T细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应T细胞的基因表达模式时，研究人员注意到这些T细胞对某些细胞因子的受体表达较低，细胞因子是控制免疫系统活性的小蛋白质。为了解决这个问题，研究人员用额外的细胞因子治疗小鼠模型中的肺肿瘤。结果，之前没有反应的T细胞能够对抗肿瘤。这意味着细胞因子疗法可以预防，甚至可能逆转功能失调。

　　对人类患者进行细胞因子治疗目前还不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用，以及一种被称为“细胞因子风暴”的反应，这种反应会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，人们正在努力弄清楚如何安全地将细胞因子施用于特定的肿瘤。在未来，Spranger和Horton怀疑细胞因子疗法可以与ICB联合使用。

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　　Spranger同意这项工作将帮助研究人员开发更多创新的癌症治疗方法，特别是因为研究人员历来关注的是T细胞衰竭，而不是T细胞功能状态在癌症中可能发挥的早期作用。

　　她说:“如果T细胞在早期就出现功能失调，ICB就不会有效，我们需要跳出常规思维。”“有更多的证据表明，T细胞的功能状态在癌症治疗中实际上非常重要，其他实验室也在证明这一点。”对Spranger来说，这意味着细胞因子治疗“可能是一种治疗途径”，适用于非小细胞肺癌患者。

　　Jeffrey Bluestone是加州大学旧金山分校新陈代谢和内分泌学的A.W.和Mary Margaret Clausen杰出教授，他没有参与这篇论文，他同意这一观点。他说:“这项研究提供了一个潜在的机会，通过适当的联合治疗来‘拯救’非小细胞肺癌无反应患者的免疫。”