抑制RANKL基因的Denosumab药物可预防遗传性乳腺癌

　　大约八分之一的女性会在一生中患上浸润性乳腺癌。原因可能是使用合成性激素和其他环境因素，但也可能是基因突变，如BRCA1基因(乳腺癌)。接受了预防性双乳切除术的美国女演员安吉丽娜·朱莉是最著名的“缺陷”BRCA1基因携带者。平均而言，携带这种基因突变的女性一生中患乳腺癌的风险高达87%。肿瘤通常发生在生命早期。到目前为止，预防性手术是唯一能显著降低乳腺癌风险的手术，但它也经常与术后并发症有关。

　　2010年，维也纳IMBA的科学主任Josef Penninger和他的团队证明性激素可以通过称为RANKL的蛋白质及其受体RANK触发乳腺癌(Schramek et al.， Nature)，这是骨代谢的关键因素。RANKL和RANK还通过提供指示乳腺细胞生长的信号，将性激素与乳腺细胞联系起来。这通常发生在每个女人怀孕和月经周期。然而，如果不受控制，乳腺细胞就会开始分裂和繁殖，而不能在应该死亡的时候死亡，最终导致乳腺癌。

　　一项跨国研究现在发现RANKL也是BRCA1突变驱动乳腺癌的主要驱动因素。在目前的研究中，Penninger研究小组的研究生Verena Sigl表明，阻断BRCA1突变小鼠的RANKL/RANK系统导致乳腺基本正常，而在对照组中可以发现浸润性癌。为了确定他们的结果与人类的相关性，维也纳和多伦多的科学家从因BRCA1突变而接受预防性乳房切除术的妇女身上分离出乳腺组织细胞。在人类细胞培养中，RANKL抑制也导致乳腺组织细胞生长和扩散的显著减少。此外，科学家们——与巴塞罗那的同事和来自CIMBA联盟的同事一起绘制了23000多名妇女的图谱——表明，在携带BRCA1和BRCA2突变的女性中，RANK基因的遗传变异与患乳腺癌的高风险有关。

　　“我们的发现非常令人兴奋，因为已经有一种被批准的抗RANKL药物，名为‘Denosumab’。它是一种副作用很小的抗体，与RANKL紧密结合，从而抑制其作用能力。根据我们的发现，已经批准的药物Denosumab或其他未来的药物将阻断RANKL/RANK，可用于BRCA突变携带者的乳腺癌预防，”Verena Sigl解释说。

　　巴尔的摩马里兰大学医学院的科学家们已经在老鼠身上尝试了一种阻断RANKL的药物的预防性使用。携带BRCA1突变的动物被分为两组。在对照组中出现了多个早期乳腺癌病变。第二组接受RANKL阻断治疗进行预防，结果是即使在较长时间的观察中也几乎没有观察到乳腺组织的恶性变化。

　　现在需要仔细的三期临床试验来确认其对人类的疗效。此后，任何BRCA1突变检测呈阳性的女性都可以采取RANKL阻断作为预防措施，以降低其急剧增加的乳腺癌风险。Josef Penninger补充说:“这项工作是许多科学家为了一个宏伟愿景进行国际合作的一个很好的例子:预防乳腺癌。癌症预防是我们今天在医学上面临的关键问题之一，在这个世界上，首先患乳腺癌的女性要少得多。我们还发现RANKL/RANK在性激素驱动的乳腺癌中起关键作用。如果发现的机制确实在高危患者的乳腺癌预防中起作用，这可能会被用于预防乳腺癌。现在，预防乳腺癌的一扇大门已经打开，而且可以很快进行测试。”